1月，芥川二姐家中的房子失火，而姐夫在此前不久为房子投过巨额保险金，因此被怀疑是故意纵火，不堪屈辱的姐夫选择了卧轨自杀。姐夫死后，芥川承担下照顾姐姐及其孩子，并且偿还巨额债务的责任，这样生活的重担让本就脆弱的芥川濒临精神上的崩溃。
同年6月，芥川好友宇野浩二精神失常。看到昔日好友发疯的模样，母亲发疯留给芥川的阴影再次发作。他无比害怕自己会和母亲、好友一样发疯，又觉得这一天必将到来。这种恐惧使得芥川更加决然地踏上自我毁灭之路，在带有强烈自传色彩的《某傻子的一生》[32]中，他写道：
他的前途不是发疯就是自杀。
1927年，7月24日，芥川于家中服用过量安眠药，沉沉睡去，不再醒来。这个饱受折磨的天才结束了他绚丽而短暂的一生。
报道芥川龙之介去世的新闻报纸
芥川龙之介遗书及手记
1927年7月，年仅35岁的芥川龙之介在家服药自尽。自尽前，他在桌上放好了给妻子、孩子和友人们留下的六封遗书及手记。芥川曾留下将遗书“阅后立即烧毁”的遗言，故而留存的这些遗书弥足珍贵。
芥川龙之介遗书（其一）[33]
我们人类是不会轻易为了一个事件而自杀的。我是为了对过去的生活做个总结算而要这样做的。尽管如此，我29岁时与秀夫人[34]所犯下的罪孽，可谓我一生中的重大事件。不过我并未因自己所犯的罪孽而受到良心的谴责，只为对象选择不当（秀夫人是个十足的利己主义者，有着强烈的动物本能），不利于自己的生存而深感后悔。何况与我有过恋爱关系的也并非秀夫人一人。但是，我在30岁之后，就没有过情人了。这也并非碍于道德，仅仅是出于对利害得失的算计罢了。（但也不是没有产生过爱情。在情有所钟时，我也创作过《越人》[35]《相闻》[36]等抒情诗，只不过在陷入爱情过深之前，我就悬崖勒马了。）我自然是不想死的，但活着也极痛苦。旁人或许会因我父母妻子健在自己却偏偏要自杀而笑我是个傻瓜。但是，倘若我是孤身一人的话，恐怕就不会这样做了吧。我是人家的养子，从未说过真正任性的话。（应该是不能说吧。我对于养父母的态度“近似于孝顺”，为此我也感到很后悔。可对我来说，这也是无可奈何的事情。）现在我要自杀了。这或许就是我一生中唯一的一次任性行为。我也像所有的青年那样，有过种种梦想，可如今看来，我总还是个疯子的儿子。我现在不仅对我自己，也对一切的一切都感到厌恶了。