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孙可望投降后，将西南三省虚实全部禀告清廷，这使刚刚经历一番内讧的永历朝廷岌岌可危。
1657年二月，清朝派出三路大军南下。吴三桂一路从陕西汉中出发，经蜀地入黔；卓布泰一路向湖南进军，经广西进攻贵州；罗托和洪承畴一路，从湖南直扑贵州，其中，洪承畴还从孙可望的降官中选出熟悉云贵地理的汉人作为向导。历经两次攻打广东无果，又与孙可望所部内战，李定国早已心力交瘁。
西南三省的残兵已经无力抵抗清军的攻势。清军南路在当地土司的指引下，取道进攻安龙。李定国闻讯，亲率三万将士救援。原本李定国指挥若定，已有机会取胜，却遇山火突发，战场上刮起强劲的北风，火势扑向南明军。
天不佑南明。李定国只好连连后撤，焚桥断路而走。这一次撤退后，李定国最后的精锐几乎损失殆尽，仅剩残兵败将，后方军民家属二三十万全部被清军所杀。李定国仍不气馁，叹息道：“事既如此，夫复何言，惟本此孤忠，死而后已！”
三路清军最终在曲靖会师，直取昆明，永历帝再度踏上流亡之路，一路逃到缅甸避难。
永历帝逃难时，李定国仍在拼死抵抗。1659年，李定国带兵渡过潞江（今怒江），在磨盘山重整旗鼓。他原本打算凭借此地幽深的地势，埋伏奇兵，遍布地雷，趁清军轻敌之机，歼灭步步逼近的吴三桂所部。可惜李定国手下参军叛变，将实情告知吴三桂。吴三桂吓出一身冷汗，下令全军停止前进，下马搜寻南明伏兵。